只有研發出療效、安全性俱佳的國產藥，《我不是藥神》的悲劇場景才不會再次上演。

安得神藥千千萬，大庇天下“陽人”俱歡顏？

(資料圖片)

2023年1月8日，因報價高，輝瑞的Paxlovid未能通過談判納入國家醫保目錄，Paxlovid的醫保將臨時性支付到2023年3月31日。

這意味著，今年愚人節以后，Paxlovid只能自費。

與之相映襯的是，Paxlovid一盒難求，其地下交易，已超過1.5萬元一盒。

巨大價差的背后，是Paxlovid產能嚴重不足。由于藥物設計復雜，Paxlovid生產涉及10多個國家的20多個不同地點。盡管輝瑞已擴大產能，但Paxlovid的短期產量應對眼下的需求，仍是杯水車薪。

目前國內獲批上市的新冠口服“特效藥”（實際并非特效藥，而是新冠病毒抑制劑）共三款，除了輝瑞的Paxlovid，還有默沙東的Molnupiravir和真實生物的阿茲夫定片。

Paxlovid不同意降價，Molnupiravir尚未申請醫保，更不可能降價。只有國產的阿茲夫定片，價格相對低廉，但其有效性和安全性有待進一步驗證。

有變異株XBB和未來重復感染的可能性在前，在2023年內，開發出藥效好、副作用少的國產新冠口服藥，是國內醫藥界的當務之急。

那么，國產新冠特效藥進展如何？

01 阿茲夫定片：需進一步驗證

醫藥研發有個 “雙十定律”，即一款新藥從研發到上市需要十年、耗費十億美元。

2020年2月，用于治療HIV的阿茲夫定片，被發現可以抗新冠病毒。于是，同年4月國家藥監局批準了阿茲夫定片開展Ⅲ期抗新冠病毒臨床試驗申請。

2022年7月，阿茲夫定片獲國家藥監局附條件批準，用于治療新冠肺炎。目前270元/瓶，一瓶為一個療程。

比照“雙十定律”，一切都太快了。

附條件批準上市，是指現有臨床研究資料，尚未滿足常規上市注冊的全部要求，但已有臨床試驗顯示療效。由于臨床急需（一般針對尚無有效治療手段、危及生命的疾病），因而該藥能夠獲得藥監局批準上市。

附帶的條件，往往就是需要繼續開展臨床試驗研究，以驗證藥品評審所關心的藥效和副作用。

值得關注的是，目前有諸多醫藥專業人士對阿茲夫定的有效性、毒副作用提出了疑問。

1月6日，諾輝健康（6606.HK）認證的公眾號“諾輝”發文指出，阿茲夫定未發表經過同行評審的三期臨床試驗數據，其有效性還需要進一步確認。

此外，已披露文件顯示阿茲夫定存在遺傳毒性風險、生殖毒性風險，還需要補充致癌性試驗。

還有一些觀點認為，阿茲夫定巴西試驗的招募人數偏少、主要終點均未達到。

《分析阿茲夫定的臨床試驗數據：一個打死不怨的偽新冠特效藥》，來源：一個生物狗的科普小園

早在2022年6月，國家藥監局藥品審評中心公布了阿茲夫定片用于HIV治療的技術審評報告，結論之前的一段文字，意味深長。

與會8位專家中，3位專家明確基于目前數據同意附條件批準本品上市，3位專家認為目前臨床數據說明本品具有較好的安全有效性，2位專家認為II期臨床研究結果提示本品在HIV初治患者中有效。

專家組提出，目前數據樣本量小，大規模應用安全性不確定，建議在Ⅲ期研究中要重點關注安全性。

此外，阿茲夫定片的最佳口服時間、療程周期，也值得關注。

阿茲夫定片和Molnupiravir的靶點都是RdRP，原理都是作用于新冠病毒聚合酶 (RdRP)，在新冠病毒的RNA合成過程中嵌入部分“假”片段，從而抑制新冠病毒復制。

Molnupiravir、Paxlovid的最佳使用時間，均是癥狀出現后的5天內，并要求連續服用5天。然而，阿茲夫定片的使用說明中，卻沒有“須在癥狀出現后5天內服用”的限制要求，其療程也長達14天。

目前國內已經出現了大量的新冠患者，組織幾千人的臨床試驗想來并不難，希望阿茲夫定片的有效性，能夠得到更加嚴謹的試驗和數據佐證。

其實，早在阿茲夫定片獲批前，國內最被寄予厚望的，是君實生物（600180.SH）的VV116。

02 VV116：全村的希望？

2022年12月29日，國際知名醫學期刊《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）發表了一篇關于中國產新冠藥物的3期隨機對照臨床試驗的文章。

該藥物即VV116，由君實生物與中國科學院上海藥物研究所、中國科學院武漢病毒研究所等機構共同研發。

試驗結果表明，對于有高危因素的輕中度新冠成人患者，在至持續臨床康復時間方面，國產新冠藥物VV116是4天，非劣于Paxlovid的5天，兩者的藥物風險比為1.17，且VV116的不良事件更少。

VV116一直以來都被寄予厚望。因為VV116的化合物骨架核心是瑞德西韋，而瑞德西韋已經被證實其有效性。

瑞德西韋由美國吉利德公司研發，早在2020年5月和2020年10月，日本、美國先后批準了瑞德西韋用于治療新冠肺炎，是日本、美國首個獲批的新冠藥物。

最初始的瑞德西韋化合物，無法通過口服使用（化合物特性，無法通過消化系統吸收達成治療效果），因而只能靜脈注射使用，這就大大限制了瑞德西韋的應用。

基于此，君實生物針對瑞德西韋進行研發，通過骨架修飾、躍遷，輔以有效的遞送系統（可簡單理解為合理包裝），使其可以實現口服利用。

在醫藥研發領域，這種行為并非竊取，實屬正常。許多化合物的二次開發，其藥效遠優于初代化合物，并且由于分子骨架的躍遷，還繞開了原有化合物的專利限制。

從理論意義上講，VV116有較大概率在有效性和副作用方面，優于瑞德西韋注射劑。

那么瑞德西韋的有效性如何？

2022年4月25日，FDA緊急授權瑞德西韋治療范圍擴大至滿28天且體重達3.5千克的嬰兒。

這一藥物此前只適用于12歲以上人群。截至目前，即便是Paxlovid也只能用于12歲以上，這側面說明了瑞德西韋的有效性和安全性。

瑞德西韋在發達國家的售價高達2340美元（一個療程，共6瓶），約人民幣1.6萬元，而據《Science》報道，瑞德西韋每日用量的成本不足1美元，整個療程的成本不足5美元。

目前，瑞德西韋針劑并未在國內獲批。有趣的是，吉列德公司在看到同行紛紛開發瑞德西韋口服劑型，自己也開始下場研究口服版。

基于此，VV116一度成了“全村的希望”。

然而，VV116尚未獲批是有原因的。問題就出在了《新英格蘭醫學雜志》所刊載的這次3期臨床試驗。

許多業內人士對VV116的這次3期臨床試驗，提出了質疑。核心問題在于試驗設計不嚴謹、未開展雙盲，以及無法驗證降低重癥率、死亡率這一核心指標。

《新冠口服藥VV116登上NEJM的背后》，來源：藥智網

針對質疑，VV116再啟征程。

1月2日，君實生物公告稱正全力推進入組。

1月5日，上海瑞金醫院開啟了抗新冠病毒藥物的臨床研究。感染5天之內、尚未進展為重癥的患者，由醫生評估后申請參加，可免費獲得抗新冠病毒藥物VV116或Paxlovid。

此外，VV116的開發者徐華強教授，在上個月感染新冠肺炎后，服用了自己開發的VV116后，癥狀出現明顯減輕。

03RAY1216、先諾欣：3CL靶點路線的突圍

從技術路線上，全球的新冠藥物可分為兩大流派，即RdRP靶點和3CL靶點，分別針對新冠病毒復制過程中的兩種酶。

打個比方，把人體與新冠病毒的對抗看做一場戰爭，RdRP靶點類藥物可以理解成是給敵軍水源下毒，而3CL靶點類藥物就好比“抄糧道”。

前文提及的阿茲夫定、VV116都是RdRP靶點，而本章所講的RAY1216、先諾欣，以及前文提及的Paxlovid都是3CL靶點。

絕大部分普通人都對RAY1216較為陌生，但二級市場投資者對眾生藥業（002317.SZ）卻是耳熟能詳，而RAY1216正是眾生藥業開發的新冠口服藥。

RAY1216在2022年的5月15日獲批臨床，在今年的1月2日完成三期臨床研究的全部病例入組，共計1360例。

股價也與該進展同步表現。眾生藥業在2021年11月8日的盤中最低價為7.88元，至2022年11月22日，盤中最高價為41.3元，上漲424%。

除了RAY1216，3CL靶點陣營值得關注的新藥，還有另一員“猛將”——先諾欣。

今年1月6日，江蘇省藥監局下場吹風，預計先聲藥業（2096.HK）的新冠候選口服藥——先諾欣（SIM0417），最快于2023年2月獲批。

先諾欣由先聲藥業與中國科學院上海藥物研究所、武漢病毒研究所聯合開發，也是3CL靶點。2022年3月28日，先諾欣獲得臨床批件，于2022年12月18日完成三期臨床研究全部1208例患者入組。

RAY1216和先諾欣在獲取臨床批件（IND）之后的進程都非常快，實際都免去了二期臨床試驗，直接進入了三期臨床。

但截至目前，RAY1216和先諾欣都沒有公布關于有效性的臨床試驗數據。

從時間上推斷，入組完成并追蹤兩個月，兩者的三期臨床試驗預計于今年3月份結束。在達成臨床試驗主要終點的前提下，RAY1216和先諾欣有望在今年的3月至4月份獲批。

值得一提的是，由于是3CL靶點，與Paxlovid相同，先諾欣需要與利托那韋聯用，是一款組合包裝藥物。而RAY1216由于相同劑量下的人體藥物濃度更高，可以開發單片服用，即不與利托那韋聯用。

04 普克魯胺：真實反轉亦或資本盛宴？

國內新冠藥開發史里，開拓藥業（09939.HK）的普克魯胺以其曲折的歷程，成為一個無法繞開的話題。

普克魯胺是一款ACE2 （血管緊張素轉換酶2）和TMPRSS2（跨膜蛋白酶絲氨酸2）降解劑，屬于雄性激素受體拮抗劑類藥物。

此前普克魯胺擬用于前列腺癌治療，新冠爆發后，被發掘用于治療輕中癥及重癥新冠肺炎患者。

2021年，普克魯胺在巴西的研究試驗顯示：

預防輕癥轉為重癥的住院保護率分別為92%和90%，ICU或死亡保護率均為100%。用藥7天后病毒陽性轉陰率為82%（安慰劑組為31%）。重癥新冠患者死亡風險降低了78%，入組至康復出院中位時間縮短了5天。

數據優異，業內卻有不同聲音。《新英格蘭醫學雜志》、《The Lancet》等知名期刊拒絕普克魯胺臨床數據的投稿，原因在于其作用機制一直未明確，且未能給出合理的解釋。

好到難以置信的數據，也有好到難以置信的股價。2021年開拓藥業港股市值一路飛漲。

2020年11月4日，開拓藥業盤中最低價7.2港元，到2021年9月1日，開拓藥業盤中創下89港元的最高價，10個月內股價上漲1136%。

到了2021年12月，開拓藥業公布三期臨床試驗的中期數據，結果數據顯示不佳，未達到統計學意義。這被市場解讀為失敗，開拓藥業當天股價跌超70%。

四個月后，開拓藥業卷土重來。2022年4月6日，開拓藥業公布普克魯胺治療輕中癥非住院新冠患者三期臨床試驗數據，并宣布臨床試驗成功。

2022年4月4日，開拓藥業股價暴漲36.79%，4月6日最高暴漲229.04%，至收盤漲幅回落至106.37%，隨后一路下跌至今。

即便再次發布新的臨床試驗數據，圍繞普克魯胺的諸多問號依然存在，主要集中在作用機理。

疫情至今，有科研人員發現，成年女性重癥率顯著低于男性；癌癥患者的重癥率更高，而正在接受雄激素剝奪治療（ADT）的患者重癥率有所下降。

然而這款藥物并沒有進行體外抗新冠病毒的機理研究。普克魯胺被宣稱為全球的唯一一款新冠輕、中、重癥口服藥，業內人士對此卻疑問重重。

新冠肺炎早期（輕中癥）為病毒快速復制期，需要快速抑制病毒復制。在中后期（重癥階段），免疫系統“殺紅了眼”，無論敵我，統統滅殺而引起損害，這一情況需要藥物對此做出調節。

這兩個階段，普克魯胺能一藥多用且療效顯著，讓《Science》直呼“難以置信”。

此外，普克魯胺是雄性激素受體拮抗劑類藥物，會降低雄性激素水平。理論上，有可能產生陽痿、性欲減退等副作用，這將使得普克魯胺難以獲得大規模應用。

截至目前，我們只能認為，普克魯胺的反轉，是否真實存疑；但11倍回報的“資本盛宴”卻顯而易見。

05 三個梯隊

總結來說，RdRP靶點、3CL靶點是新冠口服藥的兩大核心路線。目前還無法證實哪個靶點更優。

國內而言，RdRP靶點先行，其中阿茲夫定片已獲批，VV116也有望于今年上半年獲批上市。3CL靶點快速突圍， RAY1216和先諾欣，在去年獲取臨床批件后，最快有望于今年上半年獲批上市。

從療效、安全性看，VV116最值得期待，屬第一梯隊。RAY1216和先諾欣，療效、安全性未知，暫列第二梯隊。阿茲夫定片位列第三梯隊，普克魯胺只能暫列第四梯隊。

殘酷的現實告訴我們，在工業產品領域，只要中國突破某項技術封鎖，外企巨頭往往就會大幅降價。

而在醫藥領域，只有研發出療效、安全性俱佳的國產藥，《我不是藥神》的悲劇場景才不會再次上演。

標簽： 阿茲夫定 臨床試驗 臨床研究